基于微孔阵列Janus膜的自泵型生物复合敷料促进糖尿病创面修复的研究
发布时间：
2020-12-03
Janus是古希腊罗马神话中的两面神，具有朝向相对的两张脸，寓意回忆过去和展望未来。1991年法国科学家De Gennes在诺贝尔演讲中首次使用Janus来代表具有不同化学组成或性能的非对称结构。Janus材料由于形貌结构或化学组成的各向异性，可将多种性质或功能集于一体，主要包括Janus粒子、Janus薄片和Janus膜等，在药物递送尤其是中药复杂成分共递送方面具有重大潜在研究价值。
Janus是古希腊罗马神话中的两面神，具有朝向相对的两张脸，寓意回忆过去和展望未来。
1991年法国科学家De Gennes在诺贝尔演讲中首次使用Janus来代表具有不同化学组成或性能的非对称结构。Janus材料由于形貌结构或化学组成的各向异性，可将多种性质或功能集于一体，主要包括Janus粒子、Janus薄片和Janus膜等，在药物递送尤其是中药复杂成分共递送方面具有重大潜在研究价值。
糖尿病溃疡发生率高、治愈率低、花费巨大，是医药领域亟待解决的重大问题，其形成原因主要是局部组织缺血、神经病变和感染。创面水肿会压迫表面的局部血管和淋巴系统，增加皮肤张力和局部微血管负荷，减少皮瓣供血，造成局部组织缺血，不利于创面愈合。
亲水性敷料易与创面黏连，换药时常引起创面撕裂；疏水性敷料虽然可以避免创面二次损伤，但不利于药物递送。
微孔列阵Janus膜，结合聚丙烯酸钠吸水层（SAP）和硅酸盐生物玻璃活性层（BG），构建了一种自泵型复合敷料，可避免换药时创面二次损伤，能通过缓解组织水肿和促进血管生成，加速糖尿病创面愈合。
复合敷料的构建
该课题组首先采用静电纺丝技术制备疏水性聚氨酯膜（PU）和亲水性脱乙酰基醋酸纤维素膜（dCA），随后将PU膜经打孔处理获得微孔阵列ArrayPU膜，与dCA膜通过热压法制备微孔阵列Janus膜。如下图所示，复合敷料由聚丙烯酸钠超吸收层（SAP），微孔阵列Janus膜和硅酸盐生物玻璃（BG）层构成。其中，SAP层可吸收创面渗出液膨胀，促使BG层释放活性离子。微孔阵列Janus膜既可以使创面渗出物由创面转移至复合敷料，又可以使生物活性离子如硅离子和钙离子，通过ArrayPU层的微孔结构回流至创面，刺激血管生成，从而促进创面愈合。
▲ 复合敷料的截面图和作用机制
注：SAP是聚丙烯酸钠超吸收颗粒，BG是硅酸盐生物玻璃颗粒，dCA是脱乙酰基醋酸纤维素，ArrayPU是微孔阵列处理的聚氨酯。
微孔阵列Janus膜亲水/疏水性的研究
Janus膜层是复合敷料自泵性能的关键。作者以普通Janus膜（PU/dCA）为对照，通过检测膜两侧的水接触角，研究微孔阵列Janus膜（ArrayPU/dCA）递送水的性能。如下图所示，对于dCA膜一侧，两种Janus膜之间无显着差异，主要是因为dCA具有很强的亲水性，可以使水自由转运；而对于疏水性PU膜一侧，ArrayPU/dCA膜的水接触角显着低于PU/dCA膜，表明Janus膜疏水膜的微孔阵列结构有利于实现水性物质的可控型双向转运。
▲ PU/dCA和ArrayPU/dCA静电纺丝Janus膜两侧的水接触角随时间的变化
SAP层、BG层和复合敷料吸水性能的研究
作者采用平均粒径为15.50 ?m的聚丙烯酸钠超吸收颗粒（SAP），通过热压短纤浆法制备具有不同SAP含量的超吸收层，其水吸收量和吸收率分别如下图A和B所示。研究发现20SAP（即SAP含量为2 g）时，超吸收层的吸水能力最强。而BG层的水吸收量和吸收率远远低于20SAP超吸收层，表明BG层对复合敷料吸水性能无明显贡献。并且复合敷料的水吸收量和吸收率与SAP层无显着差异，表明复合敷料的吸水性能主要由SAP层决定。
▲ 不同SAP含量的超吸收层置于去离子水中浸泡24 h的（A）水吸收量和（B）水吸收比率（*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001）
复合敷料双向水转运性能的检测
作者设计了一种体外模型来直观观测复合敷料的水吸收和离子回流性能，模型底部采用含有酚酞的液体池模拟有大量渗出液的创面，顶部敷上复合敷料。如左图所示，两种复合敷料均可以从底部液体池吸收液体膨胀。但含有微孔阵列Janus膜的复合敷料（ArrayPU/dCA/SAP-BG）还能将生物玻璃层的碱性离子转运至液体池，与酚酞反应显示粉红色；而正常复合敷料（PU/dCA/SAP-BG）虽然由于生物玻璃粒子溶解，膜底部逐渐显示粉红色，但在实验过程中始终无液体回流现象，进一步表明微孔阵列Janus膜具有可控型双向转运功能。
作者还通过检测不同孔径和孔间距复合敷料水吸收率的变化，筛选出孔径为0.35 mm，孔间距为3 mm时，其水吸收能力最强（如图所示）。
复合敷料体内修复糖尿病创面的研究
作者以3M Tegaderm敷料为对照，采用小鼠糖尿病创面模型来对比研究0BG复合敷料和20BG复合敷料体内修复糖尿病创面的效果。研究发现20BG组小鼠创面愈合效果显着优于0BG和对照组。病理切片结果显示20BG组小鼠新生上皮组织的宽度显着低于0BG组，进一步表明微孔阵列Janus膜可回流生物活性离子，促进创面修复。血管再生可为创面修复提供营养物质，是创面修复效果的重要指标。直观检测和免疫组化实验均表明20BG组小鼠新生血管数量明显增多，表明基于微孔阵列Janus膜的复合敷料可通过促进血管再生增强创面修复。
▲ 复合敷料体内促进糖尿病创面愈合的效果
注：（A）给药期间创面的照片；（B）给药13天后创面H&E病理切片；（C）创面血管生成照片；（D）创面CD31免疫组化染色。
总结展望：
作者基于微孔阵列Janus膜构建了自泵型复合敷料，以生物玻璃作为活性层，通过硅、钙等离子回流，促进创面修复。但创面尤其是慢性创面的形成机制非常复杂，单一治疗效果非常有限。
中药可以发挥治疗作用的同时，调节机体的免疫功能，实现内外兼治，标本共治；且其具有“药辅合一”的特性，活性物质常常是多糖和蛋白质，是良好的膜材料。利用微孔阵列Janus膜的特性，构建适合中药活性成分递送的自泵型复合敷料具有重大研究价值和临床意义。
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