智能响应水凝胶在慢性创面治疗中的应用

　　慢性创面是指因外界或内在因素导致创面在一定时间内不能通过及时有序地修复而愈合的创面。慢性创面往往伴随着细菌感染、局部缺血、微循环障碍、细胞代谢障碍和过度、氧化应激和免疫细胞浸润，形成特殊的创面微环境，阻碍药物递送。

水凝胶

　　智能响应水凝胶不仅能够吸收创面渗出液，清除坏死组织，为创面愈合提供干净湿润的环境，还能够响应生理或外界的刺激，发生物理性质、化学结构或二者兼具的变化，选择性释放药物，实现按需给药，提高药物的生物利用度，在慢性创面愈合方面具有独特的优势。

　　根据不同的外界刺激环境条件，用于创面愈合的智能响应水凝胶主要包括pH响应、温度响应、酶响应和光响应水凝胶等。

　　01 pH响应水凝胶

　　健康皮肤或急性愈合创面呈微酸性，pH值在4 ~ 6范围内，慢性创面由于细菌感染等原因，pH值升至7.3~10，因此，可根据正常组织和慢性创面之间pH的差异，构建pH响应水凝胶，选择性递送药物。

　　美国普渡大学Babak Ziaie教授课题组以具有pH敏感性的聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酰胺凝胶为启动器，通过可扩展的分层制造技术制作出一种2×2 阵列pH响应皮肤贴剂，用于慢性创面感染区治疗。该贴剂可承受8 kPa的反压力，在创面碱性pH刺激下，凝胶溶胀，致使弹性膜破裂，触发抗生素缓慢释放，速度低于0.1 μL/min，时间长达4 h，可有效抑制铜绿假单胞菌生长。

　　▲ 智能皮肤贴剂响应创面pH释放药物的示意图

　　02 温度响应水凝胶

　　温度响应水凝胶一般同时含有亲水和疏水基团，具有温度响应的相转变性质， 这一温度转变点即为相变温度。

　　原位注射热敏水凝胶可用于大面积创面治疗，天津南开大学王淑芳教授课题组采用聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）和聚γ-谷氨酸（γ-PGA）构建了一种相变温度为28.2 ℃的热敏感水凝胶（PP），以递送超氧化物歧化酶（SOD），清除超氧阴离子，促进创面愈合。结果表明PP水凝胶具有良好的生物相容性，溶胀率高达1470±110%，40 h后含水量仍可保持68±1.6%，能够保护SOD不被降解，促进糖尿病大鼠创面愈合，提高治疗效果，在创面修复方面具有良好的应用前景。

　　▲原位注射热敏水凝胶的制备和体内作用机制

　　03 酶响应水凝胶

　　慢性创面中金属基质蛋白酶（MMP-1、MMP-2和MMP-9）、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等分泌增加，因此可构建酶响应水凝胶。

　　浙江理工大学姚菊明教授课题组将金属螯合二肽（L-肌肽）和姜黄素共载于蚕丝蛋白水凝胶（L-car@cur/SF），用于感染性糖尿病创面治疗。研究发现该水凝胶具有明显的抗氧化作用，能够通过螯合MMP-9活性中心的Zn2+离子，使其失活，抑制小鼠创面细菌生长，提高糖尿病小鼠创面愈合效率。

　　▲ L-car@cur/SF水凝胶的形成和灭活糖尿病创面MMP-9活性的作用机制

　　04 光响应水凝胶

　　光响应水凝胶可在紫外光、可见光或近红外光等诱导下形成交联结构或发生降解。

　　中科院上海硅酸盐研究所吴成铁课题组以葡萄籽提取物原花青素（OPC）为光热引发剂，与CaSiO3纳米线、海藻酸钠和L（+）-谷氨酸联合制备成前体水凝胶，经3D打印技术获得水凝胶支架，用于黑色素瘤和创面治疗。该水凝胶支架的光热性和流变性可通过控制近红外光强度、OPC含量来调控，其具有良好的机械性能，能有效抑制黑色素瘤生长，促进人皮肤成纤维细胞和人脐静脉内皮细胞增殖和迁移，促进肿瘤创面和糖尿病创面的血管生成和皮肤再生。

　　▲ NIR刺激水凝胶支架治疗黑色素瘤和创面的示意图

　　观点分享

　　智能响应水凝胶为慢性难愈合创面的治疗带来新的希望，但目前已有的智能水凝胶仍然存在支撑力度不够，易引发机体免疫反应，响应灵敏度低，释药量和释药周期难以精确控制等问题。

　　因此，将透明质酸、海藻酸、多肽、蛋白等天然高分子材料优异的生物相容性和合成高分子材料优异的力学等性能相结合，构建综合性能良好的智能响应水凝胶，彻底实现精准药物递送仍然是一个巨大的挑战。

　　此外，慢性创面的微环境复杂多变，为智能响应水凝胶的构建带来极大困难，目前的研究报道非常有限，亟需开发适于慢性创面的智能响应水凝胶。

　　中药

　　中药在慢性创面治疗的应用非常广泛，具有较好的临床效果和使用价值，但存在治疗缓慢，药材有效成分利用率低等问题，利用智能响应水凝胶递送中药或其有效成分，有望提高药物生物利用度，改善靶向性，实现中药不同组分多靶点可控型递送，增强治疗效果，契合中药“因时制宜”、“择时服药”的施药思想，具有广阔的应用前景。