中药凝胶贴膏剂的研究进展及在产品开发中的应用

　　经皮给药系统（transdermal therapeutic system，TTS）是指经皮肤给药而起到局部或全身治疗作用的控释制剂。TTS的突出优势表现在可避免肝脏的首关效应及药物在胃肠道的降解，减少对胃肠的刺激；可维持稳态的血药浓度，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副作用；可发挥长效作用，延长给药间隔，减少给药次数，方便患者的使用[1-2]。

　　中药凝胶贴膏（原凝胶膏剂或巴布膏剂）系指中药原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂[3]。中药凝胶贴膏作为TTS的重要组成部分，除了具备TTS的优势外，与传统的黑膏剂、橡胶膏剂相比，采用水溶性高分子材料作为基质具有保湿性能好、与皮肤的相容性好、透气且可反复贴敷等优势，越来越受到科研工作者的重视[4]。

　　在中医药理论的指导下，中药凝胶贴膏在继承了传统中药膏剂的基础上，充分结合现代凝胶膏剂的制备工艺和质量要求，为中医外治的理论研究和中药资源的二次开发提供了新的方向。本文从中药凝胶贴膏的发展现状、基质辅料、制备工艺、质量控制等方面进行综述。

　　1  中药凝胶贴膏剂的发展现状

　　自20世纪80年代发展至今中药凝胶贴剂得到快速发展，被《中国药典》2000年版首次收录并以巴布膏剂命名，做了相应的质量规定。《中国药典》2010年版将巴布膏剂改名为凝胶膏剂，并对凝胶膏剂的生产和贮藏条件做了相关规定，且规定了相应的检查指标，如应对凝胶膏剂进行含膏量、赋型性、黏附性、微生物限度的检查，为凝胶膏剂的质量控制提供了法定依据。《中国药典》2015年版将其重新定义为凝胶贴膏，归为贴膏剂项下。原国家食品药品监督管理总局（CFDA）公布的目前已上市中药品种有9个，包括消炎镇痛巴布膏、祛风骨痛巴布膏、复方紫荆消伤巴布膏、骨友灵巴布膏、蟾酥镇痛凝胶膏、蟾乌凝胶膏、关节镇痛巴布膏、戟生止痛膏、少林风湿跌打凝胶膏，临床中主要外用于软组织损伤、风湿痹痛、关节炎等病症。关于中药凝胶膏剂的专利申请和新药研究不断增加，涉及到心血管、皮肤、呼吸、循环等多个系统疾病的药物，通过查阅中国知网近5年的关于中药凝胶膏剂的研究文献并进行总结，部分研究实例见表1。中药凝胶贴膏剂在迅速发展的同时，也存在着诸多问题：首先中药成分复杂且多以复方为主，用药量大，膏体载药量受到限制；基质配比不合理，产品质量不稳定，易出现脱膏、漏膏等现象，与皮肤的追随性差；质量评价体系不完善，质量评价的技术水平低，缺乏统一规范的质量标准；生产设备和技术相对落后，极大限制了中药凝胶贴膏剂的产业化、规模化发展[5-7]。

　　2  中药凝胶贴剂的基质组成

　　中药凝胶贴剂由背衬层、膏体层和保护层组成，其中膏体层是凝胶贴剂的关键，是药物的储库，决定着凝胶贴剂质量的优劣。膏体层的基质可分为非交联型和交联型基质，交联型基质已成为研究的重点[24]。交联型基质组成复杂，基质的处方设计对膏体整体的黏附性、流动性、透皮吸收、保湿性等性能起着关键作用。

　　2.1  交联骨架

　　基质中的骨架材料一方面产生黏性，使膏体可以贴敷于皮肤表面，另一方面支撑膏体内部分子形成网状立体结构，使膏体产生足够的内聚力和弹性及一定的强度。常用的亲水性凝胶骨架包括合成及半合成和天然高分子聚合物。合成及半合成的高分子聚合物包括：聚丙烯酸钠、聚维酮、聚乙烯醇、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素等；常用的天然高分子聚合物包括明胶、阿拉伯胶、西黄芪胶、白及胶、海藻酸盐、琼脂等[5,25]。

　　聚丙烯酸钠、卡波姆、明胶等高分子聚合物在基质的制备过程中，通过加入交联剂及交联调节剂，高价金属离子与交联骨架螯合，产生交联固化反应，交联调节剂则可以调节交联固化的反应时间和程度，高分子聚合物的线型分子链彼此键合，形成交联网状结构。常用的交联剂主要是一些高价的金属离子，以铝盐较为常用，包括有甘氨酸铝、甘羟铝、氯化铝、氢氧化铝等；常用的交联调节剂包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙二胺四乙酸（EDTA）等[26]。

　　2.2  填充剂

　　填充剂一方面对膏体的成型起着重要作用，另一方面对膏体的黏附性及内聚力产生影响，可改善水溶性高分子材料因吸水膨胀而产生的过黏现象。常用的填充剂有高岭土、微粉硅胶、皂土、白陶土、二氧化钛、碳酸钙、氧化锌及二氧化钛、药物细粉等[27-28]。

　　2.3  保湿剂

　　亲水凝胶型骨架的含水量较大，保湿剂的加入可延缓基质的失水，促进皮肤的水合作用，同时保湿剂对基质的赋型性、黏附性以及药物的释放产生影响。常用的保湿剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等，2种保湿剂复合体系的保湿效果更佳[28-29]。

　　2.4  促透剂

　　由于皮肤角质层的屏障限速作用，导致多数药物透皮速率慢、透过量低。加入适量的透皮吸收促进剂，通过可逆性改变皮肤结构并降低药物经过皮肤时所受阻力，使药物达到局部治疗或全身吸收的